本文来自：医药魔方Pro ，作者：医药魔方
10月4日，2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，加州大学旧金山分校的David Julius教授以及Howard Hughes医学研究所的Ardem Patapoutian教授因为发现了温度和触觉受体荣获该奖。
诺奖官网指出，能感受到冷热和触觉的能力是我们生存的关键。David Julius教授利用辣椒素（capsaicin，一种来自辣椒的刺激性化合物，能引起烧灼感）识别出了皮肤神经末梢中对热有反应的传感器。Ardem Patapoutian教授利用压力敏感细胞发现了一类可以对皮肤和内脏器官的机械刺激做出反应的新型传感器。这些突破性的发现大大增加了我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解。
关键温度感应受体：TRPV1和TRPM8
David Julius教授最主要的工作之一是发现了辣椒素受体TRPV1。先前，人们已经知道，辣椒素可以激活神经细胞，引起疼痛感，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的，仍是一个未解之谜。Julius教授和他的合作伙伴们创建了一个由数百万个DNA片段组成的文库，这些DNA片段与表达在能对疼痛、热和触觉做出反应的感觉神经元中的基因相对应。Julius教授和同事们推测，该文库应该包含了一种DNA片段，该片段编码一种能够对辣椒素做出反应的蛋白质。他们在通常不响应辣椒素的细胞中表达来自这个文库的基因，经过艰苦的搜索，终于鉴定出了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这种新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。当Julius教授研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到，他发现了一种热感受器，这种感受器在感觉疼痛的温度下会被激活。
David Julius教授使用来自辣椒的辣椒素来识别TRPV1（来源：诺奖官网）
TRPV1的发现是一个重大突破，引领了揭示其它温度感应受体的道路。例如，Julius教授和Patapoutian教授各自独立地使用化学物质薄荷醇（menthol）鉴定出了TRPM8，一种被证明能被寒冷激活的受体。还有一些与TRPV1和TRPM8相关的其它离子通道也陆续被发现，这些离子通道可以被一系列不同的温度激活。
关键机械刺激敏感受体：Piezo1和Piezo2
不过，虽然温度感知的机制正在逐步展开，但是机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。Patapoutian教授希望找出由机械刺激激活的难以捉摸的受体。经过大量的研究，Patapoutian教授和他的同事们成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的刺激（用移液管戳细胞）不敏感。这种全新的、完全未知的机械力敏感（mechanosensitive）离子通道被命名为Piezo1。之后，科学家们又发现了类似的基因Piezo2。
Patapoutian教授利用机械力敏感细胞来识别由机械力激活的离子通道。经过艰苦的工作，Piezo1首先被鉴定出来，之后相似的第二个离子通道Piezo2被发现。（来源：诺奖官网）
Patapoutian教授的这一突破发现促使他和其他团队发表了一系列论文，证明了Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外，Piezo2被证明在极其重要的本体感觉（感知身体在空间中的位置的能力）中发挥关键作用。在进一步的研究中，Piezo1和Piezo2通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括异常性疼痛（Patapoutian教授团队发现Piezo2在异常性疼痛中的痛觉神经元中也有作用，异常性疼痛一种特殊的痛觉类型，即使轻柔的抚摸也仿佛针刺，有些神经痛患者一直存在类似的痛觉过敏）、骨骼形成和维护（清华大学药学院肖百龙教授团队发现，敲除小鼠成骨细胞中的Piezo1，小鼠会更瘦更小）、血压、呼吸、膀胱控制等。
新药发现启示
总结来说，今年的诺贝尔生理学或医学奖得主对TRPV1、TRPM8和Piezo通道的突破性发现让我们了解了热、冷和机械力如何触发神经冲动，使我们感知和适应周围的世界。这些认知正被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛。
今年诺贝尔生理学或医学奖得主的重大发现解释了热、冷和触觉如何在我们的神经系统中启动信号。所鉴定出的离子通道对许多生理过程和疾病条件都是重要的。（来源：诺奖官网）
据NextPharma数据库，全球有多家药企尝试开发TRPV1靶向药物，但有大量的项目失败了，包括一些制药巨头的项目，AZ、默沙东、艾伯维、辉瑞、安进等巨头均有TRPV1拮抗剂项目遭遇失败。目前，获批上市的两款TRPV1靶向药物均是TRPV1激动剂，获批适应证包括骨关节炎和神经痛。另外，仍有10多款RPV1靶向药物处于在研阶段，适应证以疼痛为主。
部分在研TRPV1靶向药物（来源：NextPharma数据库）
以TRPM8为靶点，目前仍在研的项目不多，有2款TRPM8激动剂（AVX-012、AX-8）目前处于临床开发阶段。同时也有企业在布局TRPM8拮抗剂，如Kissei Pharmaceutical的KPR-2579、RaQualia Pharma/昌郁医药的RQ-00434739。
靶向Piezo1和Piezo2的药物研发虽未查询到公开的项目，但去年发表在Nature上的一篇文章写道，针对Piezo通道的药物研发具有巨大的潜力，Patapoutian教授和其他科学家正在积极寻找阻断疼痛部位Piezo2活性的药物。
