本文来自格隆汇专栏：医药魔方 作者：totoro
我国专利链接正式实施后，专利信息登记平台的首个声明来自泰德制药对哌柏西利的声明，其针对原研药登记的3个专利都进行了3类声明，即等这些专利到期后再上市（3个专利都是2023年到期）。泰德制药并不是哌柏西利在我国递交注册申请的首个仿制药，此前，齐鲁制药的哌柏西利已经被药监局批准，但暂无销售数据，应该也是选择了等待专利到期上市。
美国的哌柏西利仿制药
FDA橙皮书中登记了哌柏西利的5个专利。也就是说，仿制药在美国需要就5个专利进行声明。橙皮书中，哌柏西利的3个2023年到期的专利与在我国登记的3个专利一致（专利号后三位分别是612,489,168）；另外2个专利分别于2027年和2034年到期，其中2034年到期的是一个晶型专利（730），另外一个是739专利。值得注意的是，489专利已经由企业申请了“除名”，且730和739专利是2019年底和2020年才被登记的专利，不会对此前提交的ANDA引发等待期。
目前在美国已经有5个仿制药于2020年中旬以后获得了Tentative Approval，尚未上市销售。齐鲁制药的产品是其中之一。在专利挑战方面，上述企业只需对较早登记的3个专利进行声明。APOTEX对3个专利进行了3类声明；ALEMBIC PHARMS和齐鲁均进行了4类声明。此外美国还有至少8个哌柏西利仿制药在审批中，同时也陷入了与辉瑞的诉讼。
那么为什么齐鲁制药在美国选择了4类声明进行专利挑战，而在国内选择暂不上市，泰德制药也选择了3类声明？
730晶型专利的潜在威胁
从目前美国诉讼情况来看，几乎所有企业都对612,489,168三个专利进行了“无效或不侵权”声明，说明这三个专利未带来太大威胁。但2020年才被登记的730晶型专利给仿制药上市带来了一定的障碍。
虽然齐鲁制药提交ANDA较早，不用对730专利进行声明，但辉瑞仍于2021年对其起诉中搬出了730专利，辉瑞认为“齐鲁在完全了解730专利的情况下递交了上市申请，并且没有合理的依据相信它会对730专利的侵权行为承担责任”。此外，在登记了730专利之后，辉瑞还相继指控了早前提交注册申请的Natco Pharma、Mylan、AUROBINDO PHARMA LTD、DR. REDDY"S LABORATORIES等企业侵犯了该专利。
因此，齐鲁的仿制药虽然对3个专利进行了4类声明，但一方面由于诉讼未结束且仍处于30个月的等待期内因此未能上市；另一方面即使化解了3个专利的威胁，仍需要面对730专利的指控。
在国家知识产权局数据库中检索到了730在我国的同族专利，已经被授权。我国专利信息登记平台虽然无法登记晶型专利，但仿制药上市后，原研药依旧可以以此专利进行起诉。齐鲁于2018年11月在我国提交了哌柏西利仿制药的上市申请，2020年12月获批。此时730专利已经在橙皮书中登记，齐鲁已经知晓了730专利的存在，我国专利链接文件已发布。因此当前，即使已登记的三个专利挑战成功，也可能无法逾越上市后730专利的障碍。因此齐鲁在我国获批后同样没有贸然选择上市。而推测泰德认为，即使专利挑战成功也可能遭遇730专利，于是选择对全部专利进行3类声明。
从目前来看，辉瑞对730专利的作用信心满满。那么，730专利价值到底如何？该专利涉诉权利要求是三项由X射线粉末衍射峰位置和径粒分布值所限定的权利要求。首先，从730专利申请时间（2017年）来看，此时哌柏西利原研药早已上市，其实际意义存疑。其次，在被指控侵权的企业中，Natco Pharma回应称该专利是无效的，而齐鲁、AUROBINDO PHARMA LTD、DR. REDDY"S LABORATORIES仅回应了612,489,168三个专利而未回应730专利，说明不同企业针对730专利态度不一；此外，晶型专利也可以通过一定技术手段得以规避，但目前尚无法得知是否有企业进行了规避。因此，730专利对仿制药上市的影响有待随着诉讼进展而进一步观察。
仿制药专利链接的启示
（1）中美一审法院的差异
美国ANDA诉讼的一审管辖法院是各地区法院，因此可能带来审判标准不一、效率较低等问题。2019年10月，辉瑞曾同时对13个企业进行针对哌柏西利的ANDA诉讼，其中12个选择了特拉华法院，另外1个对Mylan企业的起诉选择了西弗吉尼亚地区法院。2021年6月，辉瑞撤销了部分起诉，并增加了针对Mylan的730专利的起诉，因此7个在特拉华地区法院进行的诉讼案件均为针对612,489,168三个专利的起诉，而唯一在西弗吉尼亚地区法院的针对Mylan的起诉为仅针对730一项专利的起诉。在美国跨地区诉讼司法小组提出“合并审理”的动议时，辉瑞表示反对：“730专利案件在实质和程序方面与特拉华地区法院在审的3个专利有很大不同，因此不应该合并审理”。但美国跨地区诉讼司法小组对此进行了辩驳：“上述诉讼涉及的共识部分远大于差异，单独的针对730的诉讼无法为当事人双方和法院提供便利，促进诉讼公平有效进行，尽快结束涉及ANDA的诉讼；此外，在特拉华地区法院审理的所有案件都已经分配给了同一法官审理，针对730专利的差异化的问题可以单独找其沟通”。相比而言，我国将涉第七十六条所称诉讼的一审管辖法院定为北京知识产权法院，有助于统一审判标准、避免地区保护，促进纠纷早期解决。
（2）明确专利信息平台补充登记规则
美国橙皮书的专利是可以补充登记的。辉瑞在首次专利登记5年后的2020年底登记了730专利，这对2019年初提交ANDA申请并即将“熬过”30个月等待期的企业而言是不小的“打击”。我国专利信息登记平台未明确是否可以补充登记专利（仅明确可以修改）。原研药上市后的专利补充登记为仿制药带来一定的不确定性，并且越晚登记的专利可能与原研药对应性越弱。希望我国进一步明确原研药上市后专利补充登记的规则，给予仿制药企业明确的上市预期。
（3）晶型专利的意义
美国橙皮书是可以登记晶型专利的，但我国专利信息登记平台目前无法登记晶型专利。是否登记晶型专利是2020年9月国家药品监督管理局和国家知识产权局联合发布的《专利纠纷早期解决机制实施办法（征求意见稿）》中各方争论的焦点之一，一部分人认为，晶型专利是重要的物质专利，不登记在专利信息登记平台中将不利于纠纷早期解决。虽然常见的观点是，晶型专利一旦进入无效程序则维持有效的可能性极低（一说无效率达到90%以上），这也可能是专利信息登记平台暂不登记晶型专利的原因之一；但许波等人对2020年2月14日-2021年4月30日国家知识产权局专利复审和无效审查库中分别以国际分类号C07C、C07D、C07K、C12N、A61K进行检索。在65份决定中，针对药品专利的全部无效率为37%，部分无效率为31%，维持有效率为32%；其中盐型和晶型专利共计15个决定，在所有被挑战专利的数目中排名第三，仅次于化合物专利和制剂专利，但其维持有效率在所有专利类型中最高（46.7%）。许波等人的数据表明，晶型专利已经成为原研药化合物专利以外重要的“防守”专利。
因此，对创新药企业而言，注重对晶型的专利早期布局有非常重要的意义。虽然晶型专利暂无法纳入登记平台，但可以改写为晶型的用途专利、组合物专利等纳入到登记平台。对于仿制药企业而言，需要在研发早期对原研药潜在的晶型专利进行规避研究或做无效挑战的准备。
